Badanie hipotezy płodowego incydentu naczyniowego (prenatalnej zakrzepicy) jako przyczyny występowania poprzecznych jednostronnych wad zmniejszających kończyn u człowieka
Kierownik projektu: Prof. UM dr hab. med. Aleksander Jamsheer
Konkurs: OPUS 2, 2011/03/B/NZ5/00510
Kwota dofinansowania: 1 186 400,00 zł
Izolowane wady zmniejszające kończyn (WZK) występują z częstością ok. 3-8 na 10000 żywo urodzonych noworodków. Wśród hipotez wyjaśniających mechanizm powstawania wady najbardziej popularna jest tzw. hipoteza incydentu naczyniowego, polegającego na wystąpieniu prenatalnej zakrzepicy lub zatoru/udaru w krążeniu płodowym. Postnatalne i okołoporodowe incydenty naczyniowe są częste w populacji ludzkiej i stanowią przyczynę chorób zarówno wieku noworodkowego, jak i dorosłego (np. żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, udarów, zawałów narządowych). Jednocześnie znanych jest wiele czynników ryzyka zakrzepicy i incydentów naczyniowych wieku dorosłego (głównie są to zaburzenia w układzie krzepnięcia i fibrynolizy). Hipoteza prenatalnego incydentu naczyniowego nie jest na chwilę obecną udokumentowana dostatecznymi dowodami, dlatego też celem projektu jest określenie częstości występowania różnych czynników ryzyka zakrzepicy w populacji pacjentów dotkniętych WZK i ich zdrowych matek, w odniesieniu do populacji ogólnej. W przypadku identyfikacji podwyższonej częstości czynników ryzyka trombofilii u pacjentów z WZK (i/lub ich matek) możliwe będzie pośrednie poparcie hipotezy prenatalnego incydentu naczyniowego jako przyczyny powstawania tej grupy wad. Przypuszczamy, że w grupie pacjentów z WZK może mieć miejsce wyższa w stosunku do populacji ogólnej częstość występowania czynników ryzyka zakrzepicy.
Badaniami objęta zostanie grupa 200 sporadycznych przypadków par proband-matka, w których dziecko dotknięte jest WZK. Ponadto badania obejmą zdrową populację kontrolną (200 par dziecko-matka bez WZK). Pacjenci będą pochodzili głównie z bazy danych Polskiego Rejestru Wrodzonych Wad Rozwojowych. Pacjenci zostaną przebadani klinicznie, a następnie od zakwalifikowanych par proband-matka zostanie pobrana krew i zbankowane surowica, osocze i DNA. Następnie przeprowadzone zostaną badania koagulologiczne (wolne biało S, aktywne biało C, antytrombina III, czynnik VIII), badania immunologiczne (przeciwciała antykardiolipinowe IgG/IgM, przeciwciała IgG/IgM przeciw β 2 -glikoproteinie, antykoagulant toczniowy), badania biochemiczne (homocysteina, lipoproteina (a)). W dalszym etapie badań, na wyizolowanym od pacjentów DNA, planowane jest przeprowadzenie badań genetycznych (badania częstych genetycznych przyczyn trombofilii - mutacji w F2, F5, MTHFR). Planowane jest wykonanie wszystkich w/w badań także u pacjentów z grupy kontrolnej, odpowiednio dobranej pod względem kilku zmiennych. W końcowym etapie przeprowadzone zostaną analizy statystyczne, z wykorzystaniem różnych testów badawczych. Analizowane będą zarówno pojedyncze czynniki ryzyka, jak również różne kombinacje skojarzeń kilku czynników. Dodatkowo pacjenci będą analizowani w podgrupach, w zależności od ciężkości manifestacji klinicznej wady.
Identyfikacja częstszego w stosunku do populacji ogólnej występowania czynników ryzyka trombofilii u pacjentów z jednostronnymi WZK, stanowiłaby ważny dowód przemawiający za udziałem tych czynników w etiopatogenezie badanej grupy wad. Możliwe jest również istnienie swego rodzaju "progu" kilku czynników (skojarzonych u jednego pacjenta lub pary pacjent-matka), powyżej którego ryzyko wystąpienia WZK jest szczególnie wysokie. Wyłonienie czynników ryzyka prenatalnych incydentów naczyniowych może zatem posłużyć do opracowania wskazań do stosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej, zwłaszcza w rodzinach, w których urodziło się dziecko z wadą zmniejszającą kończyny. Dodatkowo projekt może przyczynić się do stworzenia wieloczynnikowego testu, wykrywającego (np. na podstawie badań rodziców) zwiększoną częstość wystąpienia WZK u przyszłego potomstwa.
