Identyfikacja nowych wariantów liczby kopii (CNVs) u pacjentów dotkniętych obustronnymi wrodzonymi wadami kończyn przy użyciu wysokorozdzielczej całogenomowej mikromacierzy CGH

Kierownik projektu: Prof. UM dr hab. med. Aleksander Jamsheer

Konkurs: SONATA, 2011/03/D/NZ2/06136

Kwota dofinansowania: 1 000 000,00 zł

Najważniejsze zrealizowane zadania/podjęte działania

Podstawowym celem projektu była identyfikacja nowych, nieopisanych dotychczas w piśmiennictwie medycznym zmian genetycznych, stanowiących przyczynę występowania wrodzonych wad kończyn (WWK) u człowieka. Pomimo postępu w zakresie genetyki rozwoju człowieka oraz szybkiego doskonalenia metod diagnostyki genetycznej, przyczyna molekularna (zależnie od typu wady) pozostaje nieustalona w ok. 40-70% przypadków WWK, co uzasadnia prowadzenie badań naukowych w tej dziedzinie i stwarza stosunkowo wysokie szanse identyfikacji nowych, nieopisanych przyczyn molekularnych tychże wad. Podjęte przez nas badania prowadzone były z wykorzystaniem nowoczesnych metod genetyki molekularnej i pozwoliły na identyfikację m. in. kilku nowych, patogennych wariantów liczby kopii (CNVs). Zmiany typu CNVs, zaburzając otoczenie regulatorowe przyległych genów lub genu, skutkują najczęściej zmianami w ich działaniu.

W niniejszym projekcie przebadaliśmy grupę 121 probandów dotkniętych obustronnymi WWK (32 przypadki rodzinne i 89 sporadycznych), u których w kompleksowych badaniach genetycznych wykluczyliśmy wszystkie znane przyczyny wady. Ponieważ na badania z zastosowaniem nowoczesnych technik kwalifikowaliśmy jedynie pacjentów z negatywnymi wynikami wstępnych testów przesiewowych, przebadana w ramach projektu grupa obejmowała de facto ok. 200 probandów z obustronnymi WWK. U ok. 80 z nich zidentyfikowaliśmy mutacje w znanych genach i regionach powiązanych z WWK, co umożliwiło zdiagnozowanie przyczyny zaburzenia rozwojowego i udzielenie rodzicom chorego dziecka porady genetycznej.

Najważniejszymi osiągnięciami naukowymi niniejszego projektu, udokumentowanymi w momencie składania raportu dziewięcioma recenzowanymi publikacjami, było zidentyfikowanie kilku nowych przyczyn WWK oraz udoskonalenie algorytmów diagnostycznych dla określonych typów wad kończyn/chorób genetycznych układu kostnego człowieka. Poza identyfikacją nowych przyczyn genetycznych WWK, celami projektu było także powołanie nowego zespołu badawczego oraz stworzenie nowego warsztatu badawczego. Zrealizowano wszystkie w/w cele projektu, powołując zespół badawczy, wykorzystujący w swej pracy najnowocześniejsze metody diagnostyki i badań naukowych dostępnych w dziedzinie genetyki człowieka.

Wpływ na dyscyplinę

Zrealizowane w ramach niniejszego projektu badania i osiągnięte wyniki mają znaczący wpływ na rozwój reprezentowanej przez nas dyscypliny naukowej. Identyfikacja nowych czynników genetycznych (kodujących, a w szczególności niekodujących) odpowiedzialnych za morfogenezę kończyn stanowi istotny wkład w dziedziny genetyki klinicznej, biologii rozwoju i genetyki rozwoju. Wyniki projektu poszerzyły wiedzę dotyczącą etiologii wad rozwojowych człowieka, jak również pozwoliły uzyskać wgląd w procesy regulacji genów rozwojowych oraz embriogenezy kończyn człowieka. Na przykładzie WWK wykazaliśmy istotny udział mutacji regulatorowych w etiologii wrodzonych wad rozwojowych, co wytycza kierunki dalszych badań w tej dziedzinie genetyki klinicznej. Dodatkowo, dzięki przeprowadzonym badaniom i ich wynikom, pacjenci z WWK i ich rodziny uzyskały lepszą opiekę medyczną i bardziej wiarygodne poradnictwo genetyczne. Wyniki projektu umożliwiły także opracowanie nowych testów genetycznych (np. dla kościozrostu śródręcza 4/5, tj. MF4), jak również nowych, bardziej efektywnych ekonomicznie algorytmów diagnostycznych (SHFM, tj. w odniesieniu do rozszczepu rąk/stóp oraz mnogich wyrośli kostnych), co dodatkowo poprawi efektywność diagnostyki genetycznej i poradnictwa genetycznego dla tych konkretnych grup zaburzeń kostnych. Podsumowując, wyniki zakończonego projektu pozwoliły na lepsze poznanie etiologii genetycznej WWK, i oprócz istotnego wkładu w rozwój nauk podstawowych, przyczyniły się do poprawy stanu opieki genetycznej nad chorymi oraz umożliwiły skuteczniejszą diagnostykę, prognozowanie i poradnictwo genetyczne w tej heterogennej grupie zaburzeń rozwojowych.