O DZIEDZICZENIU CHORÓB GENETYCZNYCH to autorski tekst, który powstał specjalnie dla CGM Genesis.
Specjalista neurologii dr Adam Hirschfeld wyjaśnia tajniki genetyki, by lepiej zrozumieć świat genów, struktur DNA i zasad dziedziczenia... Zapraszamy do lektury!
Na podstawie poznanych już informacji możemy w dość płynny sposób przenieść się do omówienia sytuacji, w których mutacja w genie wywołuje chorobę. Przyjmijmy, że rodzic posiada jeden konkretny gen, w którym doszło do niebezpiecznej mutacji (druga kopia genu jest prawidłowa). Na odziedziczenie mutacji wpływać będą dwa główne czynniki. Po pierwsze wybór chromosomu z danej pary trafiającego do komórki rozrodczej (a wraz z nim kopii genu) zachodzi losowo. Istnieje zatem realna szansa, że zygota powstanie z komórki rozrodczej niosącej prawidłową kopię genu. Po drugie, nawet jeśli nieprawidłowy allel zostanie przekazany, pozostaje jeszcze kwestia jego wariantu - dominujący (silny), recesywny (słaby).
Dziedziczenie autosomalne dominujące - w tej sytuacji chory rodzic może przekazać dziecku mutację o charakterze dominującym. Szansa na przekazanie mutacji i chorobę u potomstwa to 50%. Zdarzają się sytuacje, w których objawy choroby genetycznej występują dopiero w średnim lub późnym wieku, stąd czasem rodzic nie ma świadomości własnej choroby w momencie poszerzania rodziny.
Przykładowe zastosowanie szachownicy Punnetta w celu określenia potencjalnych kombinacji genów przekazanych od rodziców. W tym wypadku ojciec jest nosicielem mutacji o charakterze autosomalnym dominującym (wielka litera A, kolor czerwony).
Dziedziczenie autosomalne recesywne - w tej sytuacji rodzic może przekazać dziecku mutację o charakterze recesywnym. Jako że jest to allel recesywny (słaby), pojedyncza nieprawidłowa kopia w parze nie spowoduje wystąpienia choroby. Zatem zaburzenie może powstać dopiero wówczas, gdy drugi z rodziców również dostarczy nieprawidłową kopię genu. Jeśli ojciec i matka są zdrowymi nosicielami jednej mutacji, to szansa na ich równoczesne przekazanie i tym samym manifestację choroby u dziecka wynosi 25%. W przypadku, gdy dziecko otrzyma od rodzica tylko jedną nieprawidłową kopię, będzie również bezobjawowym nosicielem choroby.
Przykładowe zastosowanie szachownicy Punnetta w celu określenia potencjalnych kombinacji genów przekazanych od rodziców. W tym wypadku zarówno ojciec jak i matka są nosicielami jednej mutacji o charakterze autosomalnym recesywnym (mała litera a, kolor czerwony).
Dziedziczenie związane z płcią - część genów ulokowana jest na chromosomach decydujących o naszej płci (czyli chromosomie X oraz Y). Chromosom Y jest stosunkowo mały, zawiera niewiele genów i możemy go zasadniczo pominąć w rozważaniach, skupiając się na chromosomie X. Zacznijmy od najważniejszego - skutki odziedziczenia mutacji związanej z genem zlokalizowanym na chromosomie X będą odmienne dla płci męskiej i żeńskiej. Wynika to z faktu, że mężczyźni posiadają pojedynczy chromosom X, a tym samym dysponują tylko jedną kopią genów w jego obrębie. W tej sytuacji, mutacja w jedynej kopii genu jest wystarczająca do wywołania choroby. Kobiety, które posiadają dwa chromosomy X, będą przeważnie bezobjawowymi nosicielkami choroby.
Nie wszystko jest jednak takie oczywiste
Gdyby dziedziczenie cech zachodziło idealnie po myśli Mendla, praca genetyka byłaby dużo prostsza. Wraz z prowadzonymi obserwacjami uczeni zauważyli pewne odstępstwa od klasycznie przyjętych praw. Warto przybliżyć sobie kilka z nich.
Mutacje de novo - Spora część mutacji genetycznych powstaje de novo - tzn. powstała w komórce rozrodczej rodzica (w plemniku lub komórce jajowej), przed zapłodnieniem. Nie została odziedziczona od żadnego z rodziców. Z tego powodu choroba dziedziczona w sposób autosomalny dominujący może pojawić się u dziecka całkowicie zdrowych rodziców. Tak powstała mutacja może w przyszłości zostać przekazana potomstwu tej osoby.
Mozaicyzm gonadalny - w przypadku stwierdzenia choroby autosomalnej dominującej lub sprzężonej z chromosomem X u dziecka całkowicie zdrowych i nie posiadających we krwi mutacji rodziców, najczęściej zakładamy, że powstała de novo. Istnieje jednak niezwykle rzadkie zjawisko, które sprawia, że nasza pewność co do pochodzenia de novo mutacji nigdy nie będzie absolutna - to mozaicyzm gonadalny. Już sama nazwa obrazowo wskazuje na przyczynę i lokalizację problemu. Gonady to narządy, w których znajdują się gamety (plemniki i komórki jajowe). W wyniku nieprawidłowego podziału gamet (w trakcie ich namnażania) dochodzi do powstania dwóch różnych linii komórkowych. W efekcie część komórek posiada mutację, a część najzupełniej prawidłowy DNA (co skojarzyło się twórcom tego określenia z mozaiką).
Sytuacja jest niestety podwójnie problematyczna. Po pierwsze, nigdy nie dowiemy się, która z komórek weźmie udział w procesie zapłodnienia. Po drugie i co gorsze: współcześnie nie dysponujemy narzędziami, które pozwoliłyby nam wykluczyć mozaicyzm gonadalny poprzez przebadanie rodzica. Szczęśliwie, dzięki rozwojowi technologii nie pozostajemy kompletnie bezradni. Możemy chociażby przeprowadzić diagnostykę prenatalną, aby wykluczyć obecnośc mutacji u kolejnego dziecka. Inną metodą jest wykorzystanie zapłodnienia metodą in vitro, podczas którego powstałe zarodki są analizowane pod kątem konkretnej mutacji.
Mozaicyzm gonadalny jest problemem istotnym zasadniczo jedynie w przypadku chorób dziedziczonych w sposób autosomalny dominujący i sprzężony z chromosomem X. Ryzyko ponownego wystąpienia choroby autosomalnej dominującej u kolejnego dziecka rodziców nie posiadających mutacji (po ocenie DNA komórek krwi) określa się na 1% wyższe od populacyjnego.
Zobrazowana koncepcja mozaicyzmu gonadalnego. Uwidoczniono dwie osobne linie komórkowe z odmienną informacją genetyczną zawartą w ich jądrach komórkowych (kolor różowy i niebieski). Źródło - materiały własne autora.
Niepełna penetracja genu - w niektórych sytuacjach, pomimo odziedziczenia lub spontanicznego powstania mutacji (de novo) u danej osoby nie dochodzi do rozwoju objawów choroby. Ta zależność dotyczy tylko niektórych ze znanych nam nieprawidłowych genów. Najprawdopodobniej aktywacja danego genu uzależniona jest od wielu różnych aspektów - m.in. wariantów pozostałych genów oraz czynników środowiskowych. Na podstawie dostępnych danych naukowych zazwyczaj możemy określić statystyczne prawdopodobieństwo penetracji danego genu, tym samym prognozując ryzyko wystąpienia objawów chorobowych. W każdym konkretnym przypadku jest ono jednak inne, stąd wymaga indywidualnego omówienia.
Autor:
Dr Adam Hirschfeld - Specjalista w dziedzinie neurologii, lekarz rezydent w trakcie specjalizacji z genetyki klinicznej
