Genetyczne przyczyny poronień samoistnych

1. Wstęp

Około 12% rozpoznanych ciąż kończy się poronieniem samoistnym, zwykle w pierwszym trymestrze ciąży. Poronienie samoistne jest dramatem dla pary oczekującej dziecka, a niepewność co do przyczyny poronienia i lęk, że także następne ciąże mogą skończyć się niepowodzeniem, są z tym dramatycznym wydarzeniem nierozerwalnie związane.
Ustalenie przyczyny poronienia umożliwia prognozowanie co do szansy utrzymania się następnych ciąż, wskazuje kierunek działań terapeutycznych, a dla pary, która doświadczyła utraty ciąży, ma wielkie znaczenie psychologiczne.
Spośród wszystkich przyczyn poronień samoistnych najważniejsze są czynniki genetyczne, dlatego badania genetyczne są nieodzowną częścią diagnostyki u par z poronieniami. Badania genetyczne mają jeszcze jedno ważne znaczenie – mogą niekiedy wskazać na podwyższone ryzyko genetyczne urodzenia dziecka z poważną chorobą genetyczną.

Rozwój zarodka i płodu odbywa się wg precyzyjnego planu zapisanego w genach. Genom zarodka to około 22-25 tysięcy genów zlokalizowanych w 23 parach chromosomów – w każdej parze chromosomów jeden pochodzi od ojca, drugi od matki. Żeby doszło do implantacji, a następnie do utrzymania się ciąży, w genomie zarodka/płodu nie może być zmian patologicznych (mutacji chromosomowych, genowych, jednorodzicielskiej disomii, zaburzeń piętnowania genomowego i in.) prowadzących do tak dużych zaburzeń w rozwoju – nie tylko zarodka/płodu ale także łożyska - że dochodzi do obumarcia ciąży.

To, jaki jest materiał genetyczny zarodka/płodu, a wreszcie urodzonego dziecka, zależy bezpośrednio od materiału genetycznego rodziców. Niestety, znaczna część komórek rozrodczych człowieka ma nieprawidłowy materiał genetyczny: 20-30% komórek jajowych i 6-8% plemników u młodych, zdrowych, płodnych osób wykazuje aberrację chromosomową (zwykle nieprawidłową liczbę chromosomów), a odsetek ten znacząco rośnie wraz z zaawansowanym wiekiem kobiety i nieprawidłowymi wynikami badania nasienia u mężczyzny [7, 8, 10, 14, 16]. Oprócz klasycznych aberracji chromosomowych, w komórkach rozrodczych mogą być także submikroskopowe zmiany genomowe i mutacje pojedynczych genów.

Jeśli zmiana materiału genetycznego występuje w komórce rozrodczej biorącej udział w zapłodnieniu, rozwijający się zarodek ma nieprawidłowy materiał genetyczny w każdej komórce ciała. W przypadku najmniejszych zmian materiału genetycznego – aberracji chromosomowych – skutki są szczególnie poważne. Prawie zawsze zarodek/płód z niezrównoważoną aberracją chromosomową obumiera w pierwszym trymestrze ciąży, a niekiedy nawet w ogóle nie dochodzi do powstania zarodka i wówczas jest to ciąża bezzarodkowa (puste jajo płodowe).

2. Genotyp płodu a poronienia samoistne

2.1. Aberracje chromosomowe u zarodka i płodu jako przyczyna poronień samoistnych

Około 60% zarodków poronionych samoistnie w I trymestrze ciąży ma aberrację chromosomową (w badaniu techniką mikromacierzy jest to nawet ponad 70%), najczęściej zmianę liczby chromosomów – zwykle trisomię. Szczególnie często jest spotykana trisomia 16 [8, 16, 20]. Większość trisomii autosomalnych jest wcześnie letalnych i nigdy nie obserwuje się ich u dzieci żywo urodzonych. Inne aberracje chromosomowe występujące u poronionych samoistnie zarodków i płodów to monosomia X (zespół Turnera), triploidia (69 chromosomów zamiast 46) i tetraploidia (92 chromosomy).

Podstawowe znaczenie dla określenia rokowania dotyczącego następnych ciąż i dla poradnictwa genetycznego ma stwierdzenie, czy aberracja chromosomowa u zarodka/płodu wystąpiła de novo, czy też została odziedziczona od któregoś z rodziców. Zdecydowana więk­szość aberracji chromosomowych (prawie wszystkie aberracje liczby chromosomów) u zarodka/płodu występuje de novo - jest to przypadkowa nie­prawidłowość materiału genetycznego, przy całkowicie prawidłowym kariotypie rodziców. U ok. 3-6% par doświadczających poronień samoistnych (dwóch lub więcej), badanie kariotypu ujawnia nosicielstwo aberracji chromosomowej, zwykle translokacji lub inwersji i jest to 10-30 razy częściej niż w populacji ogólnej. Nosiciel lub nosicielka aberracji są zupeł­nie prawidłowi fenotypowo, ale produkują więcej gamet z nieprawidłowym materiałem genetycznym niż osoby z prawidłowym kariotypem. Poronienia samoistne są traktowane jako sygnał, że kariotyp któregoś z partnerów może być niepra­widłowy, dlatego dwa poronienia samoistne są wskazaniem do określenia kariotypu u obojga partnerów [4, 8, 9, 16] i jest błędem w sztuce nie przeprowadzenie tego badania.

2.2. Submikroskopowe rearanżacje genomowe u zarodka i płodu jako przyczyna poronień samoistnych

Submikroskopowe rearanżacje genomowe stały się częściowo wykrywalne po wprowadzeniu do diagnostyki genetycznej metod cytogenetyki molekularnej, ale przełomem było wprowadzenie technologii mikromacierzy [3, 12, 22]. U dzieci żywo urodzonych manifestacja kliniczna niezrównoważonych rearanżacji genomowych to wady wrodzone, dysmorfia oraz niepełnosprawność intelektualna, ale może dojść również do poronienia samoistnego zarodka i płodu [21]. Submikroskopowe rearanżacje genomowe mogą powstawać de novo, mogą również wynikać z ich nosicielstwa u jednego z partnerów/rodziców. Miejscem szczególnie częstego występowania rearanżacji genomowych są subtelomery, bogate w geny regiony blisko końców chromosomów. U par z poronieniami samoistnymi opisano także submikroskopowe rearanżacje okołocentromerowe [5, 8, 15].

2.3. Choroby jednogenowe u zarodka i płodu jako przyczyna poronień samoistnych

Ciężkie choroby jednogenowe zarodka i płodu są znacznie rzadziej niż aberracje chromosomowe i submikroskopowe rearanżacje genomowe przyczyną obumarcia ciąży. Jeśli do obumarcia ciąży z powodu choroby jednogenowej dochodzi w II lub III trymestrze i są dostępne informacje dotyczące rodzaju patologii u płodu (określone wady wrodzone czy zespół wad), może to ukierunkować badania genetyczne. W przypadku wczesnych poronień samoistnych choroby jednogenowe są trudne do wykazania i w większości przypadków nie można zaproponować adekwatnych badań molekularnych, chociaż niektóre z genów, których mutacje prowadzą do obumarcia zarodka/płodu ludzkiego już zidentyfikowano.

Przy podejrzeniu choroby jednogenowej jako przyczyny poronień samoistnych należy zawsze zabezpieczyć do badań molekularnych zarówno materiał z poronienia, jak również krew obwodową obojga partnerów. Nawet jeśli diagnostyka molekularna określonej choroby nie jest na danym etapie dostępna, można oczekiwać, że przy obecnym szybkim rozwoju genetyki już w niedługim czasie pojawią się możliwości badań genetycznych w kolejnych chorobach jednogenowych.

2.4. Choroby zarodka i płodu uwarunkowane wieloczynnikowo jako przyczyna poronień samoistnych

Przyczyną poronienia samoistnego mogą być choroby zarodka i płodu uwarunkowane wieloczynnikowo. W dziedziczeniu wielogenowym wiele genów składa się na genetyczną predyspozycję do wystąpienia danej choroby, ale zwykle istotna rolę odgrywają także niekorzystne czynniki środowiskowe. Do chorób wielogenowych należy część poważnych wad rozwojowych, np. wady cewy nerwowej, chociaż większość wad rozwojowych u poronionych zarodków i płodów jest spowodowana aberracjami chromosomowymi i rearanżacjami genomowymi, niektóre także mutacjami pojedynczych genów [8, 17]. Ocena embriologiczna poronionych samoistnie zarodków i płodów wykazała u ponad połowy z nich wady rozwojowe. Najczęściej były to wady cewy nerwowej, wady twarzy, różnego typu wady rozwojowe kończyn, rozszczep wargi i zespół pasm owodniowych. W większości przyczyną wad rozwojowych była aberracja chromosomowa, jednak u 18% poronionych zarodków i płodów z wadami rozwojowymi kariotyp był prawidłowy – badania z zastosowaniem technologii mikromacierzy wykazały u części submikroskopowe zmiany materiału genetycznego, ale pozostałe mogły być uwarunkowane jednogenowo lub wieloczynnikowo [17, 19].

3. Genotyp matki a poronienia samoistne

Prawidłowy materiał genetyczny zarodka/płodu jest wprawdzie szczególnie ważny dla utrzymania ciąży i urodzenia zdrowego dziecka, ale znaczenie ma również genotyp matki. Przede wszystkim w genomie matki nie może być takich mutacji i polimorfizmów, które niekorzystnie działają na warunki życia wewnątrzmacicznego płodu, co powoduje, że dochodzi do obumarcia płodu, mimo że miał on zupełnie prawidłowy materiał genetyczny. Wykazano np., że większe ryzyko poronień samoistnych mają kobiety nosicielki heterozygotycznej mutacji w genie NLRP7 w 19q13.4 (w układzie homozygotycznym mutacja powoduje rodzinną nawracającą chorobę trofoblastyczną) [18]. Opisano także skrócenie sekwencji telomerowych u kobiet z poronieniami nawracającymi, co może wskazywać na przyspieszony proces starzenia się biologicznego [11]. Analiza rodowodów rodzin, w których obserwuje się występowanie licznych poronień wskazuje na to, że istnieje wiele genów, których dziś nie wiążemy z niepowodzeniami rozrodu, a których mutacje mogą odpowiadać za niepowodzenia ciąży. Wskazują na to także badania prowadzone na modelach zwierzęcych [1, 2, 6, 13].

4. Podsumowanie

W większości przypadków przyczyną poronienia samoistnego jest genetycznie uwarunkowana choroba zarodka/płodu: najczęściej aberracja chromosomowa, ale może być nią również submikroskopowa rearanżacja genomowa, choroba jednogenowa lub wieloczynnikowa. Zazwyczaj zmiana materiału genetycznego jest ograniczona do zarodka/płodu, ale niekiedy nosicielem mutacji jest jedno lub oboje partnerzy/rodzice. Wykrycie określonych czynników genetycznych w etiologii poronień pozwala ukierunkować dalszą diagnostykę poronień samoistnych i uzyskać ważne informacje dla poradnictwa genetycznego i określenia rokowania dotyczącego utrzymania się następnych ciąż oraz uzyskać wskazówki dotyczące ich prowadzenia. Badania genetyczne zmierzające do wykrycia lub wykluczenia czynnika genetycznego, a szczególnie badania kariotypu u obojga partnerów oraz badanie genetyczne kosmówki z poronienia są zatem nieodzownym elementem diagnostyki u par doświadczających poronień samoistnych.